Διασημότερος ντετέκτιβ στην αστυνομική λογοτεχνία και ο βοηθός του δόκτωρ Ουώτσον αναλαμβάνουν να εξιχνιάσουν μια σειρά θανάτων -ή μήπως δολοφονιών;- που ξεκινούν τον 17ο αιώνα και συνεχίζουν μέχρι τις μέρες τους, και να διαλευκάνουν το μυστήριο του φονικού θρύλου του Λαγωνικού των Μπάσκερβιλ, βάζοντας σε θανάσιμο κίνδυνο τη ζωή τους.
Η ιστορία ξεκινά με τον θάνατο του ηλικιωμένου σερ Τσαρλς Μπάσκερβιλ, ενός ασθενικού και προληπτικού, πλην όμως φιλάνθρωπου εργένη, μέσα στα όρια του τεράστιου κτήματος των Μπάσκερβιλ, στο Ντέβον, κοντά στο πτώμα του οποίου βρέθηκαν τα αποτυπώματα ενός τεράστιου σκύλου, αναβιώνοντας έτσι τον τρομερό θρύλο των Μπάσκερβιλ. Θα μπορέσει ο Χολμς να εξιχνιάσει τον μυστηριώδη θάνατο; Θα μπορέσει να προστατεύσει τη ζωή του σερ Χένρυ Μπάσκερβιλ από την θανάσιμη απειλή του τρομακτικού σκύλου;